Long noncoding RNAs and humandisease
文章名字：Long noncoding RNAs and humandisease
中心法则的新皱褶
分子生物学的中心法则认为，遗传信息储存在编码蛋白的基因中。这一假说将蛋白质视为细胞功能的主要执行者，而RNA仅是DNA序列与其编码蛋白之间的中介。此前已知的大多数非编码RNA（ncRNA）具有结构性功能，例如核糖体RNA。然而，近年来RNA生物学领域的进展挑战了这一传统认知。
RNA分子不仅编码序列信息，还具有高度的结构灵活性。RNA可以通过碱基配对直接与DNA或其他RNA相互作用——无论是连续的配对还是通过二级结构桥接形成的配对——从而形成稳定的双链或在特殊情况下形成三链结构。此外，高度结构化的RNA还可以提供结合蛋白质的对接位点。RNA还具有小巧的体积和显著的序列特异性。由于其多功能性，RNA是调控基本生物网络的理想媒介。
全基因组调查显示，真核生物基因组被广泛转录为数千种长短非编码RNA；本文聚焦于长度超过200个核苷酸的长非编码RNA（lncRNA）。许多已鉴定的lncRNA表现出特定的时空表达模式，这表明其表达受到严格调控。调控的证据可能表明，许多lncRNA具有特定的生物学功能；或者，lncRNA可能只是其他调控事件（如打开染色质以允许隐性转录生成）的副产物。即使是后一种观点，lncRNA仍是正在进行的调控的便利生物标志物。尽管只有少部分lncRNA被详细研究，但它们通过多种机制参与多样的生物学过程。总体而言，lncRNA被认为在基因调控中起作用，例如染色体剂量补偿、印记、表观遗传调控、细胞周期控制、核与细胞质运输、转录、翻译、剪接、细胞分化等。显然，非编码RNA是基因组的重要转录产物。
在过去的十年中，非编码RNA在基因调控中的重要性迅速显现。然而，目前仍不清楚非编码基因一级序列中的哪些功能元素决定了它们作为RNA分子的作用。相比之下，编码基因的语言有一套明确的语法规则：三联体核苷酸形成密码子，从5’到3’单向读取，翻译成蛋白质的基本组成部分——氨基酸。蛋白编码基因密码子的变异可以通过其编码的氨基酸来解释。我们能够识别密码子的突变并确定其对疾病的贡献。而与蛋白质合成的遗传密码相比，lncRNA的“字母表”——即对lncRNA功能至关重要的一组RNA序列或结构基序——尚未被阐明。类似于研究蛋白编码基因的方式，本文整合了lncRNA基因的小规模和大规模异常与疾病相关的初步证据。通过人类遗传学研究lncRNA，将有助于我们理解非编码语言的调控元素，并使我们能够阐释这些突变对疾病发病机制的贡献。
过去十年间，多项研究已识别出影响基因组非编码区域的小规模和大规模突变，包括染色体易位、拷贝数变化、核苷酸扩增以及单核苷酸多态性（SNP）。当这些变异发生在蛋白质编码基因之外时，往往会被忽视。然而，新兴研究正在逐渐将lncRNA基因中不同类型的突变与多种疾病联系起来。然而，lncRNA突变如何具体导致疾病发病机制的精确机制仍然是个谜。本文综述了lncRNA一级序列中小规模和大规模突变的现有证据，并探讨了这些突变可能通过哪些假定机制参与疾病的发病过程。此外，本文强调了未来lncRNA研究的重要性，这对于构建解释突变如何影响lncRNA功能及其与疾病直接关联的框架至关重要。
疾病中lncRNA功能的通用机制
LncRNA参与了广泛的生物学过程。几乎基因生命周期的每个步骤——从转录到mRNA剪接、RNA降解以及翻译——都可能受到lncRNA的影响（如图1所示）。我们聚焦于lncRNA调控基因表达的不同机制，强调lncRNA表达变化的影响及其对疾病的作用。我们还重点介绍了破坏性结构域和结构基序的意义，这些破坏可能会影响lncRNA与其功能伙伴DNA、RNA和/或蛋白质的相互作用，从而导致疾病，并探讨这些破坏可能通过何种方式致病。
参与表观遗传沉默的lncRNA
INK4b/ARF/INK4a位点编码了三个与多种癌症相关的肿瘤抑制基因。Cyclin依赖性激酶4b抑制因子（INK4b）也被称为p15/cyclin依赖性激酶抑制因子（CDKN2B），其编码p15蛋白。Cyclin依赖性激酶4a抑制因子（INK4a）也被称为p16/cyclin依赖性激酶抑制因子（CDKN2A），其编码p16蛋白。
p15和p16参与细胞周期的调控，而交替阅读框（ARF）蛋白通过促进MDM2降解参与凋亡途径和细胞周期停滞。在这一活跃的位点中，有一个反义lncRNA——ANRIL（INK4位点的反义lncRNA），其覆盖区域约为30–40 kb。ANRIL的转录方向与INK4b相反，其表达与INK4a的表观遗传沉默相关。
最近的一项研究揭示了lncRNA ANRIL以顺式方式介导INK4a转录抑制的机制。研究表明，ANRIL与多梳抑制复合体1（PRC1）的成员CBX7蛋白（Pc/Chromobox 7）相互作用。由于INK4b/ARF/INK4a位点编码三个肿瘤抑制基因，其表达必须受到严格调控。尽管目前尚未完全阐明，但ANRIL活性异常可能导致INK4b/ARF/INK4a位点的沉默失调，从而促进癌症的发生。在前列腺癌组织中，CBX7和ANRIL的水平升高，与INK4a水平降低密切相关。结构分析进一步确定了CBX7中与ANRIL RNA直接相互作用所需的残基。CBX7中选择性破坏RNA结合的点突变会削弱PRC1抑制INK4b/ARF/INK4a位点并抑制细胞衰老的能力。因此，ANRIL可能通过异常沉默INK4b/ARF/INK4a位点成为癌症形成的启动因素。
全基因组关联研究（GWAS）显示，包含ANRIL的基因间区域与冠心病、颅内动脉瘤、2型糖尿病以及几种癌症的易感性显著相关。ANRIL内及其周围的特定SNP与这些疾病的发生倾向相关。其中一些SNP直接影响增强子功能，而另一些则改变ANRIL转录本的转录和加工过程。尽管ANRIL在上述疾病中的潜在作用机制尚未明确，但这些发现凸显了严格调控ANRIL表达及其与CBX7蛋白和目标位点INK4b/ARF/INK4a相互作用的重要性。
HOTAIR的作用：染色质重塑与癌症进展
lncRNA HOTAIR是另一个通过染色质重塑参与癌症进展的例子。在乳腺癌中，HOTAIR表达增加与较差的预后和肿瘤转移相关。尽管这种关联来自横断面研究，但对人类癌症进展中HOTAIR表达的纵向分析将提供更强有力的支持。HOTAIR作为模块化支架分子，与多梳抑制复合体2（PRC2）和赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）-CoREST复合体相互作用，转位沉默HOXD基因组。PRC2是一种组蛋白甲基转移酶，在H3K27位点具有活性；LSD1是识别H3K4me3标记的组蛋白去甲基化酶。
研究通过一系列缺失突变体映射了HOTAIR中与相应蛋白相互作用的RNA一级序列域：PRC2结合位点定位于HOTAIR的5'端（前300个核苷酸），而LSD1结合位点定位于3'端的核苷酸1500–2146区域。当HOTAIR表达增加时，PRC2在新靶位点上的染色质占据能力增强，从而阻止多种转移抑制基因的转录。这些转移抑制基因的沉默导致乳腺癌转移。HOTAIR与蛋白质伙伴以及目标DNA序列的直接相互作用是其与转移性疾病相关的关键。因此，HOTAIR表达水平的改变会异常增强PRC2的抑制活性，在转移抑制靶位点集合中促进乳腺癌的进展。
ANRIL和HOTAIR通过与染色质修饰复合体相互作用发挥支架分子的作用。在这两种情况下，这些lncRNA的过表达都会导致染色质景观的变化，从而促进癌症的发生和/或进展。ANRIL和HOTAIR在疾病中的改变机制（如一级序列突变或其他机制）仍需进一步研究。
lncRNA对剪接的调控
lncRNA MALAT-1（肺腺癌转移相关转录本）是在试图鉴定早期非小细胞肺癌（NSCLC）相关转录本的研究中发现的。两项最新研究发现，MALAT-1通过与参与剪接机制的富含丝氨酸/精氨酸（SR）家族核磷蛋白相互作用调控可变剪接。SR蛋白家族影响许多前体mRNA的可变剪接模式，因此其活性必须受到严格调控。SR蛋白浓度或磷酸化状态的微小变化会破坏控制不同细胞和组织类型mRNA多样性的脆弱平衡。因此，MALAT-1被认为是一种微调机制，用于调节SR蛋白的活性。
MALAT-1是一种长约6.5 kb的lncRNA，从染色体11q13转录，主要定位于核斑点。MALAT-1调节前体mRNA剪接因子在核斑点的分布，特别是影响SR蛋白的磷酸化状态。在MALAT-1耗减的细胞中，SR蛋白的错误定位和未磷酸化形式水平增加，导致更多的外显子包含事件。特别地，MALAT-1在神经元中高度表达，通过调节神经元SR剪接因子的活性影响突触形成、密度和成熟相关基因的表达。因此，MALAT-1通过协调特定细胞类型中mRNA的特定模式，参与了广泛的转录后基因调控机制。
在NSCLC转移性肿瘤中，MALAT-1的表达水平是非转移性肿瘤的三倍。此外，在I期患者中，MALAT-1的表达与较差的预后密切相关。尽管其功能尚不完全清楚，研究作者提出MALAT-1表达可能成为NSCLC患者转移和生存的预后标志。
MALAT-1功能的精确调控对于基因表达的正确性至关重要。 多项证据表明，MALAT-1与不同疾病密切相关，强调了其活性的重要性。然而，目前对MALAT-1正常功能的理解仍不完整。据信，MALAT-1作为一种结构性对接位点，用于积累特定剪接因子（如磷酸化的SR蛋白），这一过程某种程度上是高效可变剪接所必需的。
尽管已有研究进展，但仍有许多悬而未决的问题，包括：
- MALAT-1序列中哪些结构域或二级结构对于其与SR蛋白的相互作用是必需的？
- MALAT-1与SR蛋白结合如何影响其功能或磷酸化状态？
- MALAT-1一级序列中是否存在决定其定位于核斑点的特定基序？
- MALAT-1的作用机制是什么？当该机制失调时，又如何导致疾病发生？
回答这些问题将深入揭示MALAT-1的正常作用及其失调如何促进疾病发病机制，为更全面理解其在病理过程中的作用提供基础。
lncRNA的翻译调控：BACE1-AS的作用
反义lncRNA BACE1-AS（β-淀粉样前体蛋白(APP)切割酶的反义RNA）是编码于染色体11q23.3的保守RNA。BACE1-AS从BACE1基因的相反链转录，而BACE1是一种天冬氨酸蛋白酶，能够在β位点切割APP并生成淀粉样β肽（Aβ）。两种转录本在约100个核苷酸区域上重叠，定位于人类蛋白质编码转录本的第6外显子。Aβ的积累与多种神经系统疾病相关，这表明调控BACE1的催化活性至关重要。在阿尔茨海默病（AD）患者中，检测到Aβ、BACE1蛋白以及BACE1-AS水平的升高，表明BACE1表达的改变可能在AD的发病机制中起作用。
BACE1的酶活性对于正常脑功能是必需的，但其表达通过BACE1-AS进行严格调控。BACE1-AS作为BACE1 mRNA的转录后调控因子，通过直接结合形成双链，增加BACE1 mRNA的稳定性。一项使用RNase保护实验的研究提出，BACE1-AS表达失调会启动一个正反馈级联过程：AD相关细胞压力导致BACE1-AS上调，进而增加BACE1 mRNA的稳定性和蛋白质丰度。结果是BACE1蛋白水平升高，导致APP处理效率增加及有毒Aβ斑块的积累。
BACE1-AS的功能表明，非编码RNA水平失调通过与编码RNA的杂交在AD发病机制中扮演重要角色。然而，BACE1-AS的作用机制尚需进一步研究，以揭示RNA-RNA相互作用（是否需要互补）所需的特定区域，并表征双链形成的二级结构。在AD患者脑中，BACE1-AS水平与疾病严重程度之间存在显著相关性，但考虑到AD的复杂性，需要更深入的机制研究。
lncRNA调控细胞凋亡和细胞周期：Gas5的作用
lncRNA Gas5（生长停滞特异性基因5）通过调控糖皮质激素的活性来感应细胞对营养缺乏的反应，从而使细胞对凋亡更敏感。在因生长因子不足引起的细胞应激条件下，Gas5 ncRNA通过其5'寡嘧啶区段积累，从而在此条件下保持RNA的稳定性。Gas5与糖皮质激素受体（GR）的DNA结合域（DBD）结合，充当诱饵，阻止GR与其特定的糖皮质激素反应元件（GRE）结合。在正常条件下，GR靶基因参与抑制凋亡，例如细胞凋亡抑制因子2（cIAP2），并抑制细胞凋亡执行因子caspase 3、7和9的活性。然而，在生长停滞条件下，Gas5的激活削弱了GR与cIAP2 GRE的结合能力，降低了cIAP2的表达水平，从而去除其对caspase的抑制作用。
Gas5的功能依赖于其与GR蛋白的直接结合。研究发现，这种相互作用涉及GR的DBD区域和Gas5一级序列中包含GRE样序列的发夹结构（nt 539–544和553–559）。Gas5基因位点与系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的易感性增加相关。此外，Gas5的内含子编码多种CD盒snoRNA，参与核糖体RNA生物合成，这可能使遗传关联研究的解释更加复杂。
Gas5还与乳腺癌相关，因为其在乳腺癌中的转录水平显著低于正常乳腺上皮细胞。因此，Gas5可能作为肿瘤抑制因子，如果其水平不足以维持足够的caspase活性来激活适当的凋亡反应，则会促进疾病细胞的存活。此外，影响包含Gas5基因的1q25位点的染色体易位已在黑色素瘤、B细胞淋巴瘤、前列腺癌和乳腺癌中被检测到。
总结：Gas5通过充当类固醇激素受体的转录因子诱饵调控凋亡，从而在潜在的人类疾病发展中发挥作用。未来研究应探索是否存在其他通过类似RNA编码诱饵（称为“核糖抑制因子”）调控的转录因子。
长链基因间非编码RNA p21（lincRNA-p21）与癌症的潜在联系
长链基因间非编码RNA lincRNA-p21 是研究p53调控的lincRNA时发现的。这是一条约3 kb的转录本，位于细胞周期调控基因 Cdkn1a 附近。在DNA损伤响应中，p53直接诱导lincRNA-p21的表达。LincRNA-p21作为p53依赖性转录响应的抑制因子，通过抑制干扰凋亡的基因转录来发挥作用。
LincRNA-p21与核糖核蛋白K（hnRNP-K）相互作用，并将其招募到基因启动子区域，抑制一系列已知受p53表达抑制的基因。若lincRNA-p21缺失，hnRNP-K会发生错误定位，并失去与这些p53抑制基因启动子区域的结合。研究表明，lincRNA-p21的5'端包含一个780 nt区域，该区域对于与hnRNP-K的相互作用至关重要。LincRNA-p21的蛋白结合结构域在序列上保持保守，并被预测形成高度稳定的结构。然而，lincRNA-p21如何确定特定基因位点作为靶标的机制尚未明了。
尽管目前尚未发现lincRNA-p21与具体疾病直接相关，但可以推测，其功能丧失可能是癌症发生的重要因素之一，因为lincRNA-p21通过诱导凋亡程序触发细胞死亡。因此，深入研究lincRNA-p21的功能及其靶向机制可能为理解癌症发生机制提供重要线索。
lncRNA作为模块化分子：功能域与突变的影响
LncRNA作为模块化分子，包含独立的功能域，其一级序列中嵌入的特定基序使得RNA能够与DNA、RNA和/或蛋白质特异性结合。正如上述所述，lncRNA的异常表达与多种疾病密切相关。然而，最新研究也揭示了lncRNA一级序列中存在的大规模和小规模突变，这些突变与疾病高度相关。
基因组中大多数序列突变发生在非编码和基因间区域。由于基因组中有相当一部分被转录，这些突变会传递到转录组，可能影响大量的lncRNA。然而，由于尚未明确一级序列如何转化为lncRNA的功能特性，确定小规模突变对疾病的贡献仍然具有挑战性。与过去十年对蛋白质编码基因的研究类似，人类遗传学研究有助于破解非编码语言的功能规则。
蛋白质编码基因与lncRNA的突变机制对比
目前，我们能够机械地将蛋白质编码基因的突变与疾病的发病机制关联起来。蛋白质编码基因的多种异常可按其影响的大小分类：
- 大规模突变：包括全基因缺失和扩增，以及染色体易位。
- 小规模突变：包括插入和删除少量核苷酸，可能改变编码阅读框，或导致中性、沉默、错义突变（定义为一个氨基酸被另一个替代），或无义突变（导致翻译产物截断）。
相比之下，lncRNA一级序列的功能意义仍有许多未解之谜，例如：
- lncRNA一级序列中是否存在特定的功能基序？
- 一级序列如何转化为二级结构基序？
- lncRNA的独立功能域是否具有独立功能？
- 功能域的排列方向是否具有功能相关性？
- 不同功能域之间的连接序列的作用是什么？
- lncRNA是否存在类似于蛋白质的“阅读框”？换句话说，lncRNA中的一级或二级结构基序是否需要按5'到3'方向顺序排列并具有预定间距才具有功能，还是只要基序都存在于同一长RNA分子中，任何排列组合都足以发挥功能？
未来方向：解析非编码语言的“语法规则”
要理解lncRNA一级序列如何影响其功能，必须揭示其结构域和基序的功能意义。一旦我们掌握了这门“外来”非编码语言的语法规则，就能够深入理解其破坏如何直接导致疾病的发病机制。这不仅为基础生物学研究提供了新的框架，也将为疾病诊断和治疗提供关键线索。
受大规模突变影响的lncRNA
大规模突变 指基因组中编码lncRNA区域的主要染色体重排。目前尚无研究系统地寻找疾病中常见的易感位点是否包含lncRNA序列，但一些独立研究表明，大规模突变会影响lncRNA的表达，并可能与癌症、神经精神疾病等疾病的发生密切相关。
在一个苏格兰大家族中，与精神分裂症和其他神经精神疾病高度相关的染色体平衡易位 (1;11)(q42.1;q14.3) 直接影响了1号染色体上的两个基因： DISC1（精神分裂症中断基因1）和 DISC2（精神分裂症中断基因2）。DISC1是一个编码蛋白的基因，而DISC2编码反义非编码RNA。虽然DISC位点与精神疾病的联系已被确立，但DISC1和DISC2的正常功能仍需进一步研究。有推测认为，DISC2可能通过调节DISC1发挥核糖调控作用，而染色体断裂可能导致DISC1失调。此外，在DISC1基因组序列中还发现了大量与精神分裂症谱系障碍相关的SNP，这可能是由于DISC2调控的破坏所致。
INK4/ARF位点与遗传性黑色素瘤
一个涉及 INK4/ARF位点 和 ANRIL lncRNA 的403,231 bp的种系大规模缺失与遗传性皮肤恶性黑色素瘤（CMM）和神经系统肿瘤（NST）综合征相关。ANRIL被鉴定为癌症发展和遗传易感性的重要参与者，这表明lncRNA因染色体重排而影响疾病的机制具有潜在意义。
三核苷酸重复扩增与神经退行性疾病
在脊髓小脑共济失调8型（SCA8）中，lncRNA基因的三核苷酸重复扩增与疾病密切相关。两个基因以相反方向转录：编码蛋白的 ATXN8 和反义非编码RNA基因 ATXN8OS。两者都受共同的 (CTG)n 扩增影响。然而，ATXN8OS的表达与疾病毒性表型的相关性更高，可能是通过影响剪接因子的定位和活性来发挥作用。这些具有三核苷酸扩增的ncRNA转录本积累在细胞核中，触发替代剪接变化，从而影响 GABA-A转运蛋白4（GAT4/Gabt4） 的表达，导致GABA能抑制的丧失。尽管ATXN8OS显然与SCA8这种神经退行性疾病相关，但重复扩增对其功能的具体影响仍需进一步研究。
扩增可能会改变ATXN8OS的“阅读框”，或者破坏RNA结合蛋白的重要功能基序的形成，从而引发神经退行性疾病的严重细胞行为缺陷。
LncRNA与小规模突变
越来越多的证据表明，位于RNA分子关键调控区域的单核苷酸多态性（SNP）可能会严重破坏其功能。最近一项研究探讨了疾病相关SNP对基因5'和3'非翻译区（UTRs）结构的影响。该研究使用的算法识别了受SNP影响的RNA调控区域，这些区域与多种疾病相关，包括高铁蛋白血症白内障综合征、β地中海贫血、软骨–毛发发育不全、视网膜母细胞瘤、慢性阻塞性肺病（COPD）以及高血压。在该研究中，P值小于0.1 的SNP候选位点位于调控RNA结构的区域，例如开放阅读框、蛋白结合元件、内部核糖体进入位点等。以**铁蛋白轻链编码RNA（FTL）**为例，四个不同的SNP能够改变其5'UTR调控元件的结构，从而阻断调控蛋白的结合。这一研究表明，SNP可能通过破坏非编码RNA部分的结构基序成为导致疾病的机制之一。
SNP在非编码区域的作用
全基因组关联研究（GWAS）表明，非编码区域中的SNP与多种疾病的易感性增加密切相关。例如，在芬兰II型糖尿病患者与正常葡萄糖耐量的对照组比较中，大量SNP被鉴定为与II型糖尿病风险增加相关。这些SNP位于INK4/ARF位点，其中包含编码蛋白的基因CDKN2a（INK4a）和CDKN2b（INK4b），两者均位于编码lncRNA ANRIL 的基因附近。因此，这些SNP可能会影响ANRIL的功能。
在另一项GWAS研究中，不同的SNP被发现与冠状动脉疾病和动脉粥样硬化的易感性相关，ANRIL则与高风险单倍型关联。进一步研究表明，这些SNP可能破坏ANRIL的剪接，导致生成抗RNase R消化的环状转录本。这些新的环状转录本影响了ANRIL的正常功能，并进一步影响INK4/ARF基因的表达。
SNP对更多lncRNA的潜在影响
随着研究的深入，越来越多的lncRNA被发现受到位于非编码基因组区域的SNP影响。例如，最近关于白血病和结直肠癌的研究发现了lncRNA基因中的种系和体细胞突变。
展望：lncRNA语言与疾病分类
当前lncRNA研究主要基于其表达水平变化与疾病的关联。然而，对lncRNA序列的遗传学研究可能进一步区分大规模和小规模突变对lncRNA功能的具体贡献。一旦我们深入理解lncRNA的“语言”，即可基于已识别的突变及其对lncRNA功能的影响，对疾病进行分类。这将为疾病的机制研究和治疗策略开发提供更为明确的指导。
与疾病相关的lncRNA蛋白结合伙伴
除了lncRNA本身，lncRNA的蛋白结合伙伴的突变也被发现是多种疾病的驱动因素，表明这些疾病可能源于缺陷的核糖核蛋白（RNP）复合体。
神经退行性疾病中的RNA结合蛋白
多项研究表明，RNA结合蛋白在调节多种神经退行性疾病（包括脊髓小脑共济失调症(SCA)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脆性X综合征等）中起到关键作用。这些疾病的共同特征是错误折叠和/或突变蛋白的异常积累。例如：
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TDP-43蛋白：TDP-43是一种RNA和DNA结合蛋白，其多种突变与ALS的神经退行性表型相关。研究认为突变型TDP-43蛋白更容易聚集，从而抑制TDP-43处理RNA的正常功能。
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FUS/TLS蛋白：FUS（肉瘤融合蛋白）或TLS（脂肪肉瘤易位蛋白）在ALS和多种多聚谷氨酰胺疾病中也发挥重要作用，尤其与运动神经元的早期退化有关。FUS/TLS在转录和RNA加工中具有重要功能，其突变型版本在家族性ALS病例中发现为显性错义突变。此外，FUS/TLS通过与lncRNA的相互作用参与转录调控。例如，在DNA损伤时，FUS/TLS与**Cyclin D1基因（CCND1）**的调控区域转录的单链正义和反义lncRNA结合，从而抑制CREB结合蛋白（CBP）和p300组蛋白乙酰转移酶的活性。
对TDP-43和FUS/TLS蛋白的研究尚未明确其突变型版本选择性影响的lncRNA和mRNA靶标的身份，解答这些问题将有助于揭示神经退行性疾病的基础机制。
脆性X综合征中的FMRP蛋白
**脆性X精神发育迟滞蛋白(FMRP)**的突变导致脆性X综合征，这种疾病中神经元mRNA的定位和翻译出现缺陷。证据表明，FMRP通过与啮齿动物lncRNA BC1 及其灵长类同源物 BC200 结合，调节神经元转录本向树突的转运以进行局部蛋白质合成。这些lncRNA与FMRP靶标mRNA具有互补性。在阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中，BC200 RNA水平显著上调，且RNA定位异常，从树突棘转移至神经元细胞体。尽管BC200的异常表达和定位被视为AD的生物标志物，但其是否直接参与AD发病机制尚不明确。
总结与展望
lncRNA功能紊乱的发现揭示了人类疾病分子架构中的新层次复杂性。然而，当前对lncRNA功能的理解仍存在许多空白。尽管蛋白质编码基因的遗传密码的三联体特性已被确定，但非编码基因的语言和调控元素仍然是一个巨大的谜团。
已有研究表明，lncRNA的异常表达与多种疾病相关。同时，一些证据显示小规模突变（如SNP）也可能影响lncRNA的结构和功能。然而，未来的研究需要进一步阐明lncRNA功能基序中的致病性突变如何影响其调控域，从而削弱其与其他分子相互作用的能力，最终导致疾病发生。
深入研究lncRNA基序可能为人类疾病的预防和治疗提供新的RNA靶标，这将为RNA生物学和疾病治疗开辟新的方向。