解锁炎症和肿瘤免疫治疗新靶点：TREM1＆TREM2
前 言
TREM家族属于细胞表面受体，介导调控炎症反应，现已成为癌症、神经退行性疾病以及炎症性疾病等多种疾病最有潜力的药物靶点。截至2023年6月，有5项FDA注册的临床前或临床试验正在进行中，有3项是TREM2在阿尔茨海默症（AD）治疗方面的研究。
01 TREM机制研究
髓样细胞触发受体（Triggering receptors expressed on myeloid cells，TREMs）是表达于髓系细胞（粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）的膜受体，与炎症、神经退行性疾病、骨重塑、代谢综合征、动脉粥样硬化和癌症相关。目前TREM家族的研究主要集中在TREM1和TREM2。
TREM1属于髓系细胞表面受体，表达于中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞表面及多种肿瘤微环境，是炎症反应的“放大器”，具有抗肿瘤作用。抗TREM1抗体与肿瘤表面TREM1交联，诱导促炎细胞因子和趋化因子分泌，增加HLA-DR和CD40表达。还可招募T、NK、DC和巨噬细胞等免疫细胞，促进抗肿瘤免疫细胞的激活。
TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体。与配体DAP12结合从而传递细胞内信号。DAP12是参与先天免疫反应细胞中表达的信号转导衔接蛋白，介导脾酪氨酸激酶SYK的激活。TREM2还可与DAP10结合，而DAP10通过招募PI3K促进信号转导。TREM2可被解离素、ADAM10和γ-分泌酶切割，释放可溶性TREM2（sTREM2）。
TREM2活性限于特定组织部位，如大脑、骨骼和毛囊干细胞。TREM2在各种病理学中是重要的组织损伤信号中枢，如阿尔茨海默症（AD）和其他神经退行性病变、代谢综合征相关肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化及肿瘤。TREM2在AD中传递维持小胶质细胞内信号，并且越来越多的研究表明TREM2在促进肿瘤免疫抑制微环境中具有重要作用。研究发现TREM2敲除小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长有更强的抵抗力，并对抗PD-1免疫疗法反应更灵敏。与抗PD-1联合使用时，抗TREM2单抗抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。
02 TREM药物研究进展
TREM可能是靶向治疗肿瘤骨髓浸润和增强检查点免疫治疗的理想靶标。TREM家族作为一类新型的靶点，全球范围内披露的研发管线不多。
TREM1抑制剂可作为治疗急慢性炎症和癌症的潜在治疗策略。研究发现，抑制TREM1可显著减少LPS诱导的神经炎症并增强自噬作用，且TREM1可抑制肝细胞癌、乳腺癌和胰腺癌模型中的肿瘤生长。
TREM2在AD的发展中起着关键作用，被确定为治疗靶点，针对AD的药物AL-002处于临床II期。TREM2靶向实体瘤的PY-314处于临床I期，另外TREM2靶点在肥胖、脂肪肝、动脉粥状硬化和中风等疾病病理中都有着重要作用，是多种疾病非常有希望的潜在药物靶点。
截至2023年6月，有5项FDA注册的临床前或临床试验正在进行中，旨在研究TREM1和TREM2靶向免疫疗法在癌症和神经退行性疾病治疗中的作用。
| 临床/临床前试验中的TREM1和TREM2靶向药物列表 | |||
| 药物 | 药物类型 | 适应证 | 临床分期 |
| TREM1 | |||
| PY159 | 抗体（激动剂） | 实体瘤 | I期 |
| TREM2 | |||
| PY314 | 抗体（拮抗剂） | 实体瘤 | I期 |
| VGL101 | 抗体（激动剂） | ALSP、AD、cALD | II期 |
| SM | 小分子（激动剂） | AD | IND待启动 |
| AL002 | 抗体（激动剂） | AD | II期 |
| DNL919 | 抗体（激动剂） | AD | IND待启动，FDA暂停，荷兰I期 |
Pionyrtx. Therapeutic Targeting of TREM2 - Distinct Approaches for Different Diseases. https://www.pionyrtx.com/file.cfm/19/docs/pionyrpy314_whitepaper_22june22_final.pdf
03 TREM在研究中的应用
义翘神州的TREM1和TREM2蛋白已广泛应用于生物膜干涉技术（BLI）、酶联免疫吸附试验（ELISA）等多种技术中，用于测量蛋白结合情况。Zhao等人采用BLI技术测量孵育后的TREM2（货号：11084-H08H，义翘神州）或TREM1（货号：10511-H08H，义翘神州）与生物素化的Aβ的结合活性，结果显示Aβ与TREM2具有良好的结合力。Jendresen等人采用ELISA法测量重组人ApoE与重组人TREM2（货号：11084-H08H，义翘神州）和小鼠TREM2（货号：50149-M08H，义翘神州）的结合亲和力，结果表明ApoE是人和鼠TREM2的激动剂。
· 用BLI检测Aβ与TREM2的亲和力
利用BLI检测孵育后的TREM2-His (图E)或TREM1-His (图F)与生物素化Aβ的结合亲和力。（参考文献：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2018.01.031）
· 用ELISA法检测ApoE与TREM2的结合力
人ApoE三种亚型作为人和鼠TREM2激动剂的检测结果。人ApoEε2（绿色倒三角形）、ε3（淡蓝色菱形）和ε4（红色三角形）刺激人(A)和鼠(B) TREM2受体信号转导，呈剂量依赖性。（参考文献：https://doi.org/10.1186/s12974-017-0835-4）
✦义翘神州TREM特色产品
义翘神州的产品已支持多篇文章发表在国内外学术期刊，涉及到的产品有重组蛋白、抗体、ELISA试剂、基因等。
Human TREM1 Protein (His Tag) (Cat: 10511-H08H)
Purity: > 85 % as determined by SEC-HPLC.
Human TREM2 Protein, Biotinylated (His & AVI Tag) (Cat: 11084-H49H-B)
Immobilized TREM-2 / TREM2 Antibody, Mouse MAb can bind Human TREM-2 Protein
| 更多TREM重组蛋白产品 | |||
| 货号 | 种属-分子 | 标签 | 纯度 |
| 11084-H08H | Human-TREM2 | His | ≥95%☆ |
| 11084-H02H | Human-TREM2 | hFc | >95% |
| 50149-M02H | Mouse-TREM2 | hFc | >90% |
| 50149-M08H | Mouse-TREM2 | His | ≥90%☆ |
| 10511-H03H | Human-TREM1 | His & hFc | >95% |
| 58863-M08H | Mouse-TREM1 | His | >95% |
注：☆表示SEC-HPLC检测纯度
【参考文献】
1. Colonna M. The biology of TREM receptors. Nat Rev Immunol. 2023. doi: 10.1038/s41577-023-00837-1.
2. Khantakova, D. Brioschi, S.Molgora, M. Exploring the Impact of TREM2 in Tumor-Associated Macrophages. Vaccines 2022. https://doi.org/10.3390/ vaccines10060943
3. Wolf EM, Fingleton B and Hasty AH. The therapeutic potential of TREM2 in cancer. Front. Oncol. 2022. doi: 10.3389/fonc.2022.984193
4. Xu, P. et al. Microglial TREM-1 receptor mediates neuroinflammatory injury via interaction with SYK in experimental ischemic stroke. Cell death & disease, 2019. https://doi.org/10.1038/s41419-019-1777-9
5. Fassler, M.et al. Engagement of TREM2 by a novel monoclonal antibody induces activation of microglia and improves cognitive function in Alzheimer's disease models. Journal of neuroinflammation, 2021. https://doi.org/10.1186/s12974-020-01980-5
6. Feng, C. W., et al. Therapeutic Effect of Modulating TREM-1 via Anti-inflammation and Autophagy in Parkinson's Disease. Frontiers in neuroscience, 2019. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00769
7. Natale, G., et al. TREM Receptors Connecting Bowel Inflammation to Neurodegenerative Disorders. Cells, 2019. https://doi.org/10.3390/cells8101124
8. Xu, P., et al. TREM-1 Exacerbates Neuroinflammatory Injury via NLRP3 Inflammasome-Mediated Pyroptosis in Experimental Subarachnoid Hemorrhage. Translational stroke research, 2021. https://doi.org/10.1007/s12975-020-00840-x
9. Zhao, P., et al. Discovery and engineering of an anti-TREM2 antibody to promote amyloid plaque clearance by microglia in 5XFAD mice. mAbs, 2022. https://doi.org/10.1080/19420862.2022.2107971
10. Gratuze, M., Leyns, C. E. G., & Holtzman, D. M. New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease. Molecular neurodegeneration, 2018. https://doi.org/10.1186/s13024-018-0298-9
11. Pullikuth, A. K., et al. Bulk and Single-Cell Profiling of Breast Tumors Identifies TREM-1 as a Dominant Immune Suppressive Marker Associated With Poor Outcomes. Frontiers in oncology, 2021. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.734959