基因检测4 - 多囊肾

1. 多囊肾简介

多囊肾（polycystic kidney disease, PKD）是一种常见的常染色体遗传病，多囊肾病（PKD）遗传上具有异质性，按遗传方式可分为常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性遗传多囊肾病（ARPKD）。

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的成人遗传性肾病，其特点是逐渐生长的肾囊肿、肾脏体积增大，最终发展为终末期肾病（ESKD）。

常染色体隐性遗传多囊肾病（ADPKD）主要由PKD1和PKD2的突变引起，分别约占85%和15%。此外，最近在非典型ADPKD中识别出几个新的致病基因，如DNAJB11和GANAB。此外，与ADPKD样表型重叠的基因数量也在增加，如HNF1B和OFD1。

2. 多囊肾致病基因

多囊肾致病基因主要由位于16p13.3区域的PKD1（包含46个exon，OMIM 601313）和4q21-23区域PKD2（包含15个exon，OMIM 173910）基因变异引起。

PKD1编码的多囊蛋白-1（polycystin-1， PC1）是一个464kDa的完整膜蛋白，PC1参与蛋白质成熟和运输（能在蛋白水解裂解位点（PGS）上进行切割）；

PKD2编码110kDa的多囊蛋白-2（polycystin-2， PC2），也被称为TRPP2，是瞬时受体电位（TRP）通道家族的成员，与所有TRPs一样，PC2是一种非选择性Ca2+渗透性阳离子通道，在多种组织中表达。

3. 常染色体隐性遗传多囊肾病（ADPKD）囊肿形成机制

PC1和PC2协同调节细胞生长和增殖、细胞迁移和细胞间相互作用。

PKD1和PKD2变异会引起PC1或PC2的减少或缺失，可能会导致胞质钙浓度降低或胞内环磷酸腺苷（cAMP）增加，cAMP浓度过高，会通过激活增殖和分泌途径从而发生囊肿。

常染色体隐性遗传多囊肾病（ADPKD）主要以PKD1和PKD2基因点突变和InDel为变异主，少数为缺失/重复。

ADPKD变异数据库（收集PKD1和PKD2 P/LP/VUS/LB变异2600个）

数据库地址： https://pkdb.mayo.edu/variants

4. 数据分析的困难

对ADPKD的遗传分析比其他单基因疾病更具挑战性。首先，PKD1和PKD2是高度变异的基因，PKD1包含46个外显子，编码长度为12912碱基对（NM_001009944.3），跨越约50千碱基的基因组区域。此外，PKD1有六个假基因，序列相似度约为98%。因此，PKD1基因区域的较大、高同源性、高复杂性和高GC含量导致在该基因内检测突变的困难。另外，几个没有突变热点的致病基因和重叠的表型使得ADPKD的遗传诊断更加复杂。

快速发展的第三代单分子长reads测序（LRS） 可能会克服短reads测序（SRS）的一些缺点，因为它在检测基因组重排方面取得了进展，特别是在重复或复杂的基因组区域。